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Una maratón ganada al esprint

Han sido las vacunas más rápidas de la historia, pero su desarrollo en menos de un año ha sido la punta del iceberg de un trabajo de base que ha llevado décadas | La carrera de la vacunación contra el COVID-19 ha sido un largo camino plagado de reveses

Un trabajador en la planta de virus de Zendal, en Porriño, Pontevedra G.Z.

Hay varios factores que explican que las primeras vacunas contra el COVID-19 se hayan logrado en menos de un año, cuando el desarrollo normal supera el lustro. Una de ellas es la baja tasa de mutación del virus SARS-CoV-2, cuya secuencia genética fue publicada con enorme rapidez, y que responde de forma menos cambiante a la presión de la inmunidad. Otro factor es la superposición de fases de ensayo clínico, que ha permitido ahorrar tiempo. Pero, sobre todo, ha habido un trabajo previo de décadas. Avances que en su día fueron tachados de irrelevantes, como el ARN mensajero o la investigación de coronavirus, abren ahora una nueva era en la medicina.

A finales de enero, durante un congreso internacional sobre enfermedades respiratorias en Barcelona, el médico e investigador de vacunas vigués Octavio Ramilo conocía de boca de su colega estadounidense Barney Graham lo que tenía entre manos. El brote de neumonía de Wuhan, por el que la Organización Mundial de la Salud (OMS) estaba a punto de declarar la alerta de salud pública internacional, era ya la comidilla de los científicos en el Foro Global sobre Neumonía Infantil de la Ciudad Condal, y Graham, investigador puntero de vacunas en el Instituto de Salud estadounidense (NIH, por sus siglas en inglés), le contó a Ramilo que estaba trabajando en un fármaco para conjurar lo que para muchos era entonces una amenaza muy remota. Semanas antes, concretamente el día de Reyes, el CEO de una startup biotecnológica estadounidense llamada Moderna, Stéphane Bancel, había leído en “The Wall Street Journal” un inquietante titular: “Las autoridades de salud trabajan para solventar el misterioso brote vírico de China”. En ese momento le escribe un correo electrónico a Graham preguntándole por el virus implicado en el foco epidémico, aún desconocido, y le pide que le avise cuando los científicos obtengan su secuencia genética. Eso ocurre con una rapidez inusitada: el 10 de enero, el profesor Yong-Zhen Zhang, de la Universidad Fudan de Shanghái, pone a disposición de la ciencia mundial el genoma del nuevo coronavirus. Tan solo un par de días después, Barney Graham y los investigadores de Moderna en Cambridge, Massachusetts, tienen ya el diseño básico de una vacuna contra el SARS-CoV-2 gracias a una nueva tecnología: el ARN mensajero. Comenzaba así una carrera fulgurante para acabar con la peor pandemia en más de un siglo, un esfuerzo que ha involucrado a cerca de un centenar de proyectos en todo el mundo y que ha tenido como resultado las vacunas más rápidas de la historia.

Hay años de trabajo que explican esta rapidez. Casi dos décadas atrás, los científicos averiguaron el genoma del coronavirus que provocó el SARS en 2002 y probaron que su aproximación a la vacuna funcionaba. Cuando surgió el SARS-CoV-2, modificaron el diseño de la vacuna a la secuencia de la proteína “S” (spike, espícula) propia del nuevo coronavirus, la que utiliza para penetrar en las células a través de los receptores ACE2. A la de Moderna la llaman la vacuna “silico”, porque en su desarrollo ha tenido tanta importancia la informática de Silicon Valley como la biología. Entre la publicación del genoma del coronavirus de Wuhan y las primeras pruebas en humanos transcurrieron solo 65 días, todo un récord.

Moderna, fundada hace solo 10 años y dedicada a la elaboración de vacunas personalizadas contra el cáncer, debe su nombre a su técnica estrella: antes se llamaba ModeRNA, palabra formada por “Modified” (modificado) + “RNA” (ARN en inglés). Es la nueva tecnología de RNA modificado, o mensajero, nunca antes aprobada para humanos.

Desde los tiempos de Edward Jenner (1749-1823), las vacunas clásicas han utilizado virus atenuados o inactivos para mostrarle al organismo el patógeno y, una vez reconocido, suscitar en él una respuesta inmunitaria. La tecnología de ARN mensajero (ARNm), en cambio, implica que la vacuna contiene instrucciones codificadas para producir una proteína específica, en este caso la proteína de espícula. Esas instrucciones se diseñaron en un par de días, pero quedaba lo más difícil: introducir ese ARN sintético de forma segura y eficiente en el organismo humano. Como ha explicado John Mascola, investigador de vacunas y socio de Moderna, el ARNm es menos estable que el ADN, y por ello en la vacuna está formulado en una capa de nanopartículas lipídicas que lo protege. Además, esa nanopartícula protectora permite inyectarla en el músculo y facilita la captación del ARNm en las células musculares. Esas células, a través de sus ribosomas, traducen el ARNm en proteínas de espícula. El sistema inmunológico las detecta y genera una respuesta. En resumen: si las vacunas clásicas son preparados de antígenos que, aplicados al organismo, provocan en él una respuesta defensiva, la técnica del ARN mensajero enseña al organismo cómo fabricar esos antígenos (la proteína S) en lugar de inocularlos directamente. Estas vacunas son de más fácil creación, pero también más inestables, por lo que deben conservarse a temperaturas muy bajas.

Muchos virus –incluido el que provoca el COVID-19– son básicamente segmentos de ARN, y nuestro cuerpo está programado para eliminar el ARN extraño que entra en él. Ese era el principal obstáculo para el ARN mensajero, tecnología que ya se había probado en ratones en la Universidad de Wisconsin en 1990. Después de años de trabajo, la bioquímica húngara Katalin Karikó tuvo la idea de modificar elementos del ARN para que no fuese detectado y destruido por el sistema inmune. La investigación, publicada en 2005 junto con su colaborador Drew Weissman, llegó a manos del norteamericano Derrick Rossi y el alemán Ugur Sahin, que años después fundaron, respectivamente, Moderna y BioNTech, la compañía alemana que fichó a Karikó en 2014.

Hoy la científica húngara, de 65 años, suena como próxima ganadora del Nobel de Medicina, pero estuvo a punto de tirar la toalla varias veces. El día que cumplió 30 años supo que la universidad húngara de Szeged, donde estudiaba virus, prescindía de sus servicios. Emigró a Estados Unidos y terminó en la prestigiosa Universidad de Pensilvania. Sus solicitudes de becas para investigar el ARN mensajero fueron sistemáticamente rechazadas durante 8 años porque sus colegas pensaban que no llegaría a ninguna parte. Por suerte, la carrera deportiva de su hija, la remera Susan Francia, oro en los Juegos de Pekín y Londres, la ayudó a mantenerse en su puesto. Eso y sobre todo la fe en las posibilidades de la técnica en la que lleva trabajando más de tres décadas. Ya en 1990 le espetó a un cirujano que su trabajo se quedaría obsoleto al ser reemplazado por las terapias de ARN mensajero.

Otra aportación fundamental al éxito de la vacuna fue la de Barney Graham, al que citamos al principio del reportaje. El veterano científico estadounidense, que trabaja con el célebre Anthony Fauci en los National Institutes of Health (NIH), institución pública de salud de EE UU, descubrió que los anticuerpos contra las proteínas “S” de los virus en posfusión –cuando adoptan una forma de sacacorchos tras entrar en la célula– ofrecen mucho menos eficacia que cuando las proteínas están en prefusión –y tienen forma de pincho–. Graham y sus colaboradores del Vaccine Research Center, entre ellos Jason McLellan, lograron estabilizar la proteína “S” del coronavirus del MERS en su forma de prefusión mediante la llamada “mutación 2P”, y su descubrimiento ha sido clave para la vacuna de Moderna contra el COVID-19. Sin embargo, este avance había sido rechazado cinco veces por revistas científicas porque los supervisores cuestionaron su relevancia. Finalmente fue publicado en 2017 por la revista “PNAS”.

Graham desarrolló este truco cuando trabajaba en una vacuna contra el virus respiratorio sincitial (VRS), un patógeno que mata a 60.000 niños menores de 5 años –principalmente bebés de menos de 6 meses– cada año en todo el mundo. En 1966, una prueba fallida de la vacuna contra el VRS causó la muerte de dos niños. El fármaco, en lugar de evitar la enfermedad, la había agravado. Aquello condicionó la investigación en vacunas contra el VRS durante mucho tiempo.

Estabilizando la proteína “F” del VRS, Graham dio un paso de gigante hacia la futura vacuna contra el virus respiratorio sincitial, en la que también trabaja el investigador gallego Octavio Ramilo, jefe de Enfermedades Infecciosas del Nationwide Children’s Hospital de Columbus (EE UU). “Estudiar los coronavirus del SARS y el MERS permitió avanzar y aplicar el descubrimiento de la proteína ‘S’ del SARS-CoV-2 mucho antes –comenta Ramilo–. Y que hubiese gente que desarrollase las dos plataformas, tanto la del ARN mensajero como la de la vacuna del adenovirus, permitió ese desarrollo tan rápido de las vacunas”.

Esa segunda plataforma a la que se refiere Ramilo es en la que está basada la vacuna desarrollada por la Universidad de Oxford y AstraZeneca, que utiliza como vector el adenovirus modificado de chimpancé. Su origen está en el Instituto Jenner, que lleva el nombre del inventor de la vacuna contra la viruela, enfermedad vírica hoy felizmente erradicada tras haber matado a entre 300 y 500 millones de personas solo en la primera mitad del siglo XX.

El adenovirus está modificado de forma que no puede replicarse, pero actúa como vector para transportar la proteína de espícula. Tras la vacunación, se produce la proteína de espícula en el organismo y el sistema inmunitario se prepara para atacar el coronavirus del COVID-19 si más tarde se produce una infección.

La de AstraZeneca ha sido la principal apuesta de la Unión Europea, una vacuna “clásica” con mecanismos bien conocidos para su ensayo y fabricación. Además, puede conservarse en una nevera convencional, frente a la de Pfizer, que precisa -70º, y la de Moderna, que necesita congelación a -20º. La desventaja es que su fabricación requiere mucho tiempo. La mayor parte del material que contiene es biológico, lo que implica que hay que cultivarlo, y eso lleva tiempo.

Para reducir precisamente ese tiempo de desarrollo de las vacunas, las farmacéuticas solaparon fases de ensayo –que no es lo mismo que saltárselas– y comenzaron a producir las vacunas a riesgo. Nunca una vacuna había sido creada antes de 5 años, y el objetivo para la del COVID-19 era hacerlo en 18 meses, según admitió en febrero la Organización Mundial de la Salud. Finalmente se ha conseguido en 12 meses, y con unos resultados de efectividad sorprendentes: un 95% para las de Pfizer y BioNTech, y entre un 62% y un 90% para la de AstraZeneca.

Competición desigual

Estas tres vacunas ocupan el podio de una carrera que involucra a casi un centenar de participantes de medio mundo. Ha sido una competición geográficamente desigual: Norteamérica copa el 40% de los proyectos; Asia y Australia, el 30%; Europa, el 26%, y el 4% restante se lo reparten Sudamérica y África.

La primera vacuna en ser aplicada fuera de ensayos clínicos fue la Sputnik V, desarrollada por el Instituto Gamaleya de Moscú y aprobada para su distribución en Rusia, pese a que fue testada en relativamente pocas personas en ensayos clínicos que duraron solo dos meses. Putin ordenó adelantar el comienzo de las inyecciones del 7 al 5 de diciembre, anticipándose así a la histórica primera vacunación con la vacuna de Pfizer a la anciana Margaret Keenan el 8 de diciembre en Coventry, Inglaterra. Como la de Oxford, la vacuna rusa está también basada en adenovirus, y por ello el pasado 11 de diciembre se anunció una colaboración con AstraZeneca para mejorar la eficacia de ambos fármacos.

Otra contendiente importante es la CoronaVac de la compañía china Sinovac, de virus inactivado y ensayada con 13.000 voluntarios en Brasil, donde el 3 de diciembre se descargó el primer millón de dosis.

Tras el pelotón de cabeza se sitúan los proyectos españoles del CSIC, encabezados por científicos tan prestigiosos como veteranos: Luis Enjuanes, Mariano Esteban –ambos de 75 años– y Vicente Larraga –72–, los tres jubilados. Tener una vacuna española otorgaría independencia a la hora de diseñar la estrategia de vacunación y evitar desabastecimientos. El problema es el escaso presupuesto para la fase de desarrollo, la más cara. “Otras empresas han recibido en torno a 2000 millones de dólares. Nosotros hemos recibido cantidades de 1 o 2 millones”, ha lamentado Enjuanes. “Los ensayos clínicos son tremendamente complejos, solo grandes infraestructuras y grupos lo han podido hacer –señala Octavio Ramilo–. Ahora toca producir suficientes vacunas, estudiar la duración, la seguridad... Pero nadie esperaba que fuesen a proteger a este nivel, al 90% o más. El éxito científico de esta fase inicial es brutal”, subraya el científico gallego.

Se espera que se fabriquen cerca de 10.000 millones de dosis de las vacunas antiCOVID en todo el mundo, culminando así una larga carrera científica plagada de obstáculos y ganada en un fulgurante esprint.

  • “Nadie esperaba que las vacunas fuesen a proteger a este nivel, al 90% o más”

    Octavio Ramilo - Médico e investigador

La gallega Zendal fabricará un antígeno para toda Europa

El grupo Zendal, con sede en Porriño (Pontevedra), fabricará el antígeno para la vacuna de COVID-19 de la compañía estadounidense Novavax para la Unión Europea. La farmacéutica con sede en Maryland no ha revelado aún datos de eficacia, pero en septiembre publicó en el “New England Journal of Medicine” buenos resultados de la fase 1/2 de ensayos clínicos, que demostraron que la vacuna es segura y produce niveles de respuesta inmunitaria superiores a los del plasma de convalecientes.

Será Biofabri, filial de Zendal, la encargada de fabricar el antígeno, compuesto por la glicoproteína de la espícula viral del SARS-CoV-2. La vacuna de Novavax, ya en fase 3 de ensayos (la última etapa), se apoya en nanopartículas y cuenta con un adyuvante llamado Matrix-M1. Biofabri está acabando la transferencia técnica con Novavax, y se espera fabricar los primeros lotes en cuestión de semanas, según señalan fuentes de Zendal. La llegada al mercado está prevista para el primer semestre de 2021.

Este grupo, que cuenta con cerca de 300 trabajadores, y que destina el 11% de su facturación a investigación y desarrollo, ha sido elegido por la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI), para fabricar, envasar y acondicionar millones de dosis de la vacuna o vacunas que establezca dicha alianza, una coalición público-privada y financiada, entre otros, por la Fundación Bill y Melinda Gates, el Foro Económico Mundial y los gobiernos de varios países. Al contrario que el antígeno para Novavax, esta será una vacuna que se fabricará en Porriño hasta la parte final del proceso, que incluye el llenado en viales.

Zendal está también involucrada en dos proyectos españoles de vacunas para el COVID-19, los de los científicos del CSIC Vicente Larraga y Mariano Esteban, cuya vacuna podría distribuirse a finales del próximo año. Y hay otro acuerdo más que se mantiene en la confidencialidad, a petición de la otra parte.

Además, se espera que Zendal fabrique la futura “vacuna gallega” que encabeza en la Universidad de Santiago el biólogo vigués José Martínez Costas.

Zendal no es la única empresa española involucrada en la fabricación de vacunas. La catalana Reig Jofre producirá a gran escala en España la vacuna de Janssen, y el laboratorio madrileño Rovi se encargará de la vacuna de Moderna.

“La vacuna de ARN no afecta ni reprograma nada de nuestro ADN”

Sandra López León - Epidemióloga

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De origen leonés, Sandra López León (Ciudad de México, 1976) es médico y tiene doctorados en Epidemiología y Genética Molecular por la Universidad de Erasmus en Róterdam. Ha vivido en España, México, Israel y Holanda, y actualmente reside en Nueva York. Hace divulgación en prensa y en su perfil @sandralopezleon en Twitter.

–¿Por qué se han logrado en menos de un año dos vacunas de ARN mensajero?

–No es que se haya logrado en menos de un año. El desarrollo de la tecnología de la vacuna ARNm empezó hace 30 años. Además, para llegar a este punto fue necesario entender el mecanismo de cómo el ARN produce proteínas y tener la tecnología para poder hacer la secuenciación del virus en pocos días. Es el trabajo de cientos de científicos en las últimas 5 décadas. En lo que respecta a las fases de desarrollo, se hizo con mucha eficacia, hubo eliminación de la burocracia y muchos pasos se fueron preparando de antemano. La seguridad y la efectividad en ningún momento se comprometió. Principalmente se logró porque era prioridad para todos, por ser una emergencia sanitaria mundial. Se formaron consorcios globales entre industria, gobierno, academia, médicos y científicos. Nunca antes había visto tal grado de colaboración, apoyo económico e intercambio de ideas y conocimiento.

–¿Qué implica la aprobación de emergencia de una vacuna?

–La aprobación normal no se da hasta que se hayan completado todos los estudios clínicos. En la aprobación de emergencia o autorización condicional se otorga una aprobación temporal, aunque no hayan terminado todos los estudios clínicos, debido a la emergencia sanitaria. En ningún momento se descuida la calidad, seguridad y calidad, los cuales también se seguirán monitoreando cuando esté la vacuna en el mercado. Las autoridades sanitarias evalúan los datos conforme se van generando y conceden esta autorización de emergencia o condicional cuando consideran que hay suficientes datos para determinar que los beneficios de las vacunas superan los riesgos.

–¿Cuándo se sabrá si las vacunas protegen de la transmisión del virus o solo de la enfermedad?

–Los estudios preclínicos en animales demostraron que la vacuna si previene la transmisión del virus (Corbett et al 2020), pero no sabemos qué sucede en los humanos. Se sabe que la vacuna es eficaz para que prevenir que enfermemos, pero tenemos que esperar a los resultados de los estudios clínicos y observacionales para confirmar que en humanos la vacuna evita la transmisión del virus a otras personas.

“Es un gran hito científico e histórico”

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–¿Es justificado el miedo de algunas personas a que el ARN inyectado modifique su ADN?

–Esta idea es completamente errónea y no tiene ninguna base científica. La vacuna ARNm no entra al núcleo de nuestras células, en donde se encuentra nuestro ADN. Por lo tanto, no afecta ni reprograma nada de nuestro ADN.

–Una vez que se inocula la vacuna de ARN mensajero, ¿cómo es que nuestras células no fabrican la proteína espícula del SARS-CoV-2 indefinidamente?, ¿cómo “saben” cuándo parar de fabricarla?

–Las moléculas de ARNm son muy lábiles [frágiles]. Una vez que entran a la célula humana dan las instrucciones para hacer la proteína que buscamos, y en un par de días se degradan. Es nuestra célula la que las destruye sin dejar restos.

–¿La tecnología de ARN mensajero podría servir para curar otras enfermedades, como el cáncer?

–Sí, desde 2011 se empezaron a desarrollar las vacunas ARNm contra el cáncer y contra algunas enfermedades infecciosas. Hay programas en desarrollo para tratar cáncer de pulmón, de piel, de próstata y pancreático. Puede llegar a ser una revolución en la medicina. En teoría se puede usar ARNm para producir cualquier proteína dentro del cuerpo. Cuando digo proteínas me refiero a muchas estructuras, como anticuerpos, enzimas, hormonas y neuropéptidos. El éxito de la vacuna de COVID-19 es un gran hito científico e histórico.

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