Científicos españoles hallan un posible origen de la ELA familiar

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa de la que hoy por hoy se desconocen las causas y no hay tratamiento eficiente. Ahora, científicos han identificado la acumulación de ‘proteínas basura’ como posible origen de la ELA y causa de envejecimiento.

Los resultados se publican en la revista “Molecular Cell” por un equipo liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). El trabajo aporta la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de ELA –la ELA familiar– es la acumulación en las neuronas motoras de ‘proteínas basura’, proteínas sin ninguna función que se acumulan indebidamente e impiden el funcionamiento correcto de la célula.

Estas proteínas no funcionales que se acumulan son proteínas ribosomales, que normalmente constituyen los ribosomas, factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas, explica el CNIO. Este estudio aporta una nueva hipótesis para entender el origen de la ELA, al sugerir que tiene uno similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales (en el caso de la ELA, este problema está restringido a las neuronas motoras).

La mayoría de pacientes de ELA hereditario comparten mutaciones en el gen C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas o péptidos tóxicos ricos en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior, el grupo de Fernández-Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos. La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y ARN como si fueran ‘alquitrán’, lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos. La toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas.

Así, al no poder completar su ensamblaje, la célula acumula un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas, detalla el científico. “Estas proteínas acaban colapsando los sistemas de limpieza celular, lo que finalmente deriva en la muerte de las neuronas motoras”. A partir de este hallazgo, el grupo del CNIO estudió vías de solución. “Dado que el problema es el exceso de basura ribosomal, exploramos estrategias para que las células produzcan menos ribosomas”. Para lograrlo ‘apagaron’ con manipulación genética y farmacológica dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos ‘in vitro’, comprobando que, en efecto, al producir menos ‘basura’, la toxicidad se reduce.

Se trata, no obstante, de resultados que deben ser interpretados con prudencia: “Estamos en los primeros pasos para ver si podemos dar un ángulo terapéutico a estos descubrimientos. De momento, estos experimentos simplemente indican la posible existencia de vías que no se habían explorado para buscar tratamientos contra la ELA”.

El estudio abre además una puerta en un área distinta, la investigación del envejecimiento. Los autores describen un nuevo factor causal de este proceso: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la producción de ribosomas. “En nuestro trabajo reportamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales y aportamos evidencias directas de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos”, afirma Vanesa Lafarga, coautora del artículo.