Nuevo avance del científico gallego César de la Fuente: las proteínas causantes del mal de las vacas locas, posibles fuentes de antibióticos

Los priones son unas proteínas que se pliegan mal y que por ello inducen al plegamiento defectuoso de las proteínas del cerebro que las rodean, lo cual provoca la versión humana de la enfermedad de las vacas locas, una afección neurológica rara, degenerativa y mortal. Ahora, el equipo del científico gallego César de la Fuente en la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos), célebre por la investigación mediante inteligencia artificial de nuevos antibióticos contra bacterias resistentes a los medicamentos, ha descubierto posibles antibióticos ocultos dentro de dichas proteínas mal plegadas. Se trata de ciertos fragmentos moleculares, péptidos antimicrobianos, que se encuentran cifrados dentro de proteínas priónicas y similares a priones. La investigación acaba de ser publicada en la revista «Nature Microbiology».

Los científicos del Machine Biology Group de la Universidad de Pensilvania utilizaron una plataforma de aprendizaje profundo llamada APEX 1.1 para analizar 19,3 millones de fragmentos cortos de proteínas derivados de 2.897 proteínas priónicas y similares a priones. La búsqueda identificó 1.179 candidatos de péptidos antimicrobianos, a los que el equipo denominó «prioninas».

«Durante mucho tiempo, los priones se han estudiado casi exclusivamente a través del prisma de la enfermedad», explica César de la Fuente Núñez (A Coruña, 1986), catedrático, director del Machine Biology Group de la Universidad de Pensilvania y autor principal del trabajo. «Nuestro estudio muestra que, cuando la IA examina la biología a gran escala, incluso las proteínas con una reputación sombría pueden contener instrucciones moleculares útiles para combatir infecciones», añade.

El hallazgo es especialmente relevante en un momento en el que la resistencia a los antibióticos constituye una de las mayores amenazas para la salud global. Tradicionalmente, la mayoría de los antibióticos se han descubierto en microorganismos del suelo o en plantas. Este enfoque, en cambio, explora «rincones ocultos» de la biología humana y animal donde nadie había buscado sistemáticamente. Supone un nuevo enfoque novedoso para un laboratorio que también ha investigado posibles moléculas con poder antibacteriano en veneno de avispas o serpientes o incluso en organismos extintos. «Nuestro objetivo es explorar toda la información biológica del mundo», dijo en una entrevista a FARO DE VIGO hace ahora dos años.

Estudios anteriores ya habían observado que ciertas secuencias de proteínas asociadas con amiloides, incluidas el amiloide beta, vinculada a la enfermedad de Alzheimer, y la proteína priónica celular, muestran actividad antimicrobiana o protectora del huésped. Pero hasta ahora, los científicos no habían realizado una búsqueda sistemática a gran escala en proteínas priónicas y similares a priones para determinar si codifican ampliamente péptidos antimicrobianos ocultos. El estudio del equipo de la Universidad de Pensilvania lo ha hecho utilizando la IA para pasar de las observaciones dispersas a una búsqueda global entre millones de posibles fragmentos proteicos.

Los investigadores sintetizaron 75 de estas prioninas y las probaron contra patógenos bacterianos clínicamente relevantes, incluidas cepas multirresistentes. De ellas, 59 inhibieron al menos un patógeno, y 42 mostraron una potente actividad a concentraciones bajas. Muchas de estas moléculas actúan dañando las membranas bacterianas, un mecanismo habitual de los péptidos antimicrobianos naturales. Además, varios candidatos demostraron baja toxicidad sobre células humanas en pruebas preliminares.

Dos de los péptidos más prometedores fueron probados en un modelo de infección cutánea en ratones causada por Acinetobacter baumannii, una bacteria especialmente problemática en hospitales. Una sola aplicación tópica redujo significativamente la carga bacteriana, con una eficacia comparable a la del antibiótico polimixina B y sin que los animales perdieran peso. «Pasamos de millones de fragmentos proteicos ocultos a moléculas sintetizadas que mataron bacterias en el laboratorio, y luego a candidatos que funcionaron en un modelo animal de infección. Esa es la diferencia entre un cribado con IA y una verdadera plataforma de descubrimiento», destaca Marcelo D. T. Torres, coautor principal del estudio, en una nota de la Universidad de Pensilvania.

Este trabajo se enmarca en el programa más amplio del laboratorio de César de la Fuente, que busca «péptidos cifrados» —secuencias cortas ocultas dentro de proteínas mayores— en fuentes tan diversas como el microbioma humano, organismos extintos o venenos. El estudio sobre priones amplía esta estrategia a una familia proteica hasta ahora asociada casi exclusivamente a la patología. Los autores subrayan, no obstante, que se trata de un descubrimiento en fase muy inicial. No se ha demostrado que las prioninas funcionen naturalmente como moléculas inmunitarias; el estudio las identifica como candidatos prometedores y como un nuevo espacio de origen para el descubrimiento de antibióticos.

Esta investigación tampoco altera el conocimiento establecido sobre el papel dañino de los priones en las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, abre un nuevo espacio para el descubrimiento de antibióticos y plantea preguntas interesantes sobre la posible intersección entre neurodegeneración e inmunidad innata. «Durante mucho tiempo, el descubrimiento de fármacos ha estado limitado no solo por lo que podemos probar, sino por dónde decidimos buscar», concluye César de la Fuente. «La IA está cambiando eso. Nos facilita una forma de explorar las capas ocultas de la biología y preguntarnos si moléculas asociadas con una historia —en este caso, la enfermedad— también pueden llevar otra historia con potencial terapéutico».

El artículo, titulado «Deep learning reveals antimicrobial peptides within prions» («El aprendizaje profundo revela péptidos antimicrobianos dentro de los priones»), ha sido publicado este viernes 19 de junio en la revista «Nature Microbiology».

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