«Sospechábamos que sucedía algo más allá de la pérdida de peso, pero no sabíamos qué órgano estaba involucrado; fue una sorpresa bonita»

Desarrollado en el grupo del Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica 2024 y el considerado como uno de los «padres» de Ozempic, Daniel Drucker, la bióloga lucense María Jesús González Rellán es la investigadora que ha liderado el estudio levado a cabo en colaboración entre el CiMUS de la USC y el LTRI de la Universidad de Toronto, cofinanciado con fondos europeos y publicado en Cell Metabolism, que demuestra que la semaglutida, utilizada principalmente para tratar la diabetes tipo 2 y la obesidad, ejerce efectos directos sobre el hígado, independientemente de la pérdida de peso, lo que ayuda a explicar su eficacia frente a la enfermedad hepática metabólica.

-¿De dónde parte su línea de investigación en este estudio?

-Esta línea la empezamos hace más de tres años con la pregunta de cómo los medicamentos que se basan en GLP-1, ejemplificado por la semaglutida, mejoran la salud del hígado, cómo es posible: ¿es indirectamente, porque inducen pérdida de peso o mejoran el metabolismo de la glucosa, o hay otros mecanismos implicados? Contestar a estas preguntas era importante porque hay muchos ensayos clínicos que se están llevando a cabo en todo el mundo y se ve que además de mejorar peso o glucosa, tienen impacto en otras enfermedades, entonces necesitábamos entender cómo ocurre para saber qué pacientes se pueden beneficiar o cómo generar fármacos más eficaces.

-¿Y cómo fue el proceso para comprobar esos beneficios?

-Tenemos un montón de modelos animales y hay una serie de ratones que no pierden peso cuando se les administra uno de estos medicamentos, y no lo pierden porque no tienen el receptor GLP-1 en el cerebro. Hace muchos años ya se describió que la forma en la que semaglutida reduce el peso corporal es regulando la ingesta, estos ratones no tienen el receptor y como consecuencia no pierden peso. Entonces decidimos introducir daño hepático para comprobar cómo estaba el hígado, lo hicimos en machos, en hembras, y con diferentes dietas, porque es bueno siempre tener representación de varios modelos. En ellos vimos que, aunque los ratones no perdían peso, el hígado mejoraba, lo que fue una sorpresa bonita.

-¿Se esperaban el hallazgo?

-Sí que teníamos la sospecha de que pasaba algo más allá de la pérdida de peso y la mejora del metabolismo de la glucosa, pero no sabíamos qué tejido o que órgano iba a estar involucrado. Lo que hicimos fue utilizar una tecnología bastante moderna que consiste en coger el hígado de los ratones, aislar todos los tipos celulares que componen al hígado y secuenciar las células una a una, leer todos los genes que expresan una a una y hacer con Flex-Seq, que es una técnica bastante moderna, que es muy sensible y aunque haya grupos de células que son poco abundantes los puedes detectar igual, da mucha precisión en el análisis. Nosotros descubrimos que hay un grupo de células endoteliales muy particular y muy concreto, por la posición anatómica en la que están y por las funciones que tienen, que expresan el receptor de GLP-1 en el hígado, y cuando ese receptor se activa en ella envían señales a los otros tipos celulares que se han estudiado más y que se sabe que están implicadas en enfermedad hepática, y entonces lo que hacen es regular procesos de inflamación, fibrosis y de reparación del hígado.

-Es el primer paso para nuevas vías de investigación.

-Efectivamente, porque ahora la cuestión es que si estos medicamentos son capaces de influenciar o de determinar cómo mejora el hígado sin pérdida de peso, es posible que se pueda aprovechar en otras enfermedades hepáticas, o al menos estudiarlo.

-¿Y podría abrirse el abanico hacia otras patologías?

-Sí, podría ampliarse, porque de hecho en ensayos clínicos en humanos se ha visto que estos medicamentos mejoran la salud cardiovascular, infartos y otros problemas asociados de forma independiente del peso; o procesos de inflamación que parecen muy diferentes a los que ocurren en el hígado, como la psoriasis o la artritis, que parecen que ocurren también de forma independiente del peso. No sabemos si existen otras células endoteliales en otros tejidos que se comporten de forma similar a como hacen en el hígado. En la enfermedad hepática, cuando hay mortalidad, el gran porcentaje es debido a complicaciones cardiovasculares, por lo que no sabemos si actuando en estas células hepáticas y mejorando el hígado podemos prevenir problemas cardiovasculares. Ahora mismo tenemos un montón de preguntas.

-El empleo de estos fármacos ha generado un importante debate social, ¿cree que se han demonizado?

-Sí y no sé qué es lo que ha fallado. Creo que ha influido bastante que en EE UU se puede acceder a estos medicamentos sin receta médica, lo cual hace que gente con dinero y con influencia hable de ellos y el mensaje que llega a la población es que sirven para perder peso desde un punto de vista estético, cuando es todo lo contrario: estos medicamentos están basados en una hormona que nuestro propio cuerpo produce, pero que la que es endógena se degrada muy rápido. Toda la revolución o el avance farmacológico que ha habido es simplemente para que estas hormonas duren más y lo que vemos es que son una herramienta fundamental para manejar el peso corporal en pacientes que lo necesitan, porque no es estética, es una cuestión de salud ya que la obesidad va de la mano de otras enfermedades, y tratando una tratan muchas a la vez, ese es el objetivo. Lo que vemos ahora es que además de la pérdida de peso y diabetes está teniendo una implicación fundamental en hígado, corazón, se está estudiando en Alzhéimer, en cáncer, y yo creo que es una herramienta médica fundamental y con el tiempo se verá así. Me da pena que se eclipse esto y cuando escuchas a los médicos, es que están contentos de tener una forma de tratar patologías que hasta hace poco no había forma de abordar de manera farmacológica. El caso del hígado es un ejemplo, se aprobó el año pasado el uso de semaglutida, pero hasta hace dos años no había un fármaco para ello.

-El talento gallego ha sido fundamental en este estudio, los resultados también contribuyen a su puesta en valor.

-Totalmente, de hecho, el análisis bioinformático, que ha sido absolutamente clave para entender en profundidad cómo estas células se comunican con otras, qué es lo que ocurre directamente en ellas, todas estas preguntas que han sido totalmente diferenciales, se ha hecho en Galicia por Cristina Riobello. El talento que hay en Galicia solo necesita una oportunidad.

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