La gallega Ana Belén Crujeiras ha liderado un estudio de varias instituciones científicas de España y Brasil que ha descubierto el mecanismo por el que las personas obesas tienen más riesgo de ser hospitalizadas, ingresar en la uci e incluso morir cuando se infectan por el SARS-CoV-2. La clave está en el gen que expresa los receptores ACE2, que conocemos como las “cerraduras” que utiliza el coronavirus para entrar en las células. Aunque pueda parecer paradójico, su baja expresión empeora el pronóstico de la dolencia.
Los investigadores, pertenecientes a institutos de investigación de Galicia, Málaga, Girona, Baleares, Vitoria, Navarra, Valladolid y Sao Paulo (Brasil), observaron que en el tejido adiposo que envuelve las vísceras de las personas obesas están aumentadas las marcas de metilación –mecanismo fundamental en la regulación de la expresión génica–, y esto hace que se reduzca la expresión del gen ACE2. “Parece contradictorio, pero este gen, además de ser la puerta de entrada del virus, está implicado en rutas antiinflamatorias –explica Crujeiras, científica del Centro de Investigación Biomédica en Red Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN) en el Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS)–-. La hipótesis, en obesidad, es que en personas que ya parten de una expresión baja del gen, cuando se infectan tienen mayor probabilidad de desarrollar tormenta de citoquinas, que está relacionada con el mal pronóstico del COVID-19”. Se trata de la reacción inflamatoria exacerbada que se produce en muchos casos graves y puede causar la muerte.
En definitiva, la regulación epigenética del gen ACE2 es un biomarcador de riesgo en COVID-19 y abre una vía a nuevas terapias en la medicina personalizada.
Los investigadores estudiaron los niveles de metilación de ACE2 en 98 muestras procedentes de pacientes con sobrepeso u obesidad y voluntarios con peso normal. Los primeros siguieron un tratamiento de adelgazamiento basado en una dieta cetogénica muy baja en calorías; otro grupo de pacientes siguió una dieta equilibrada baja en calorías y un tercero se sometió a cirugía bariátrica para inducir pérdida de peso. Se observó que había un cambio en el patrón de metilación en los pacientes que siguieron una dieta. En los que fueron operados no se detectó. Crujeiras explica que, tras la operación quirúrgica, el paciente mantiene un estado de inflamación que probablemente enmascare el efecto sobre el patrón de metilación y la expresión de este gen.
“Es posible modularlo con diversas estrategias, como la pérdida de peso”
El estudio muestra, además, que las marcas de metilación de este gen pueden obtenerse analizando los leucocitos. “Lo podemos diagnosticar en sangre, sin hacer biopsia de tejido”, traslada la investigadora de CIBEROBN, Ana Belén Crujeiras.
–La investigación no tiene que ver con la probabilidad de infectarse de coronavirus.
–Estamos hablando de tejido adiposo. La mayor predisposición a infectarse por el virus está más asociada a la expresión del gen ACE2 a nivel de las vías respiratorias. También observamos este patrón en leucocitos de sangre periférica, que para nosotros es una herramienta útil para poder diagnosticar sin hacer biopsias de tejido.
–-¿De qué forma se detecta en sangre?
–Aislando el ADN en los leucocitos de sangre. Cuantificamos esas marcas epigenéticas, las marcas de metilación adheridas a ese ADN.
–Han estudiado la grasa que envuelve las vísceras, no de otro tipo, como la grasa parda...
–Estudiamos este patrón de metilación en el tejido adiposo visceral y en el subcutáneo. Las diferencias las hemos observado en el visceral. Esto también apoya nuestra hipótesis, porque el tejido adiposo visceral se ha venido manifestando como el tejido de la masa corporal que más está relacionado con las enfermedades asociadas a la obesidad, como las cardiovasculares, diabetes, cáncer... Con la pandemia, de nuevo se pone de manifiesto la relación entre tejido adiposo y pobre pronóstico en personas con obesidad.
–¿La metilación del ADN está asociada al envejecimiento y al cáncer?
–La metilación es un mecanismo epigenético relacionado con el desarrollo de enfermedades y también con la promoción de la salud. Cuando estas marcas de metilación son erróneas, hacen que la expresión de los genes en nuestras células no funcione correctamente, y por eso se relaciona con esas enfermedades y con el envejecimiento no saludable. La diferencia entre esas marcas químicas que se adhieren al ADN y las mutaciones es que estas marcas las podemos modular, son reversibles. Cuando una persona tiene esas marcas químicas erróneas es posible modularlas con diversas estrategias, como la pérdida de peso en personas con obesidad.
